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影片讲述了自精绝古城回来后，Shirley杨带陈教授回美国治疗，却发现背上长出眼球状的红斑。胡八一与王胖子、大金牙前往陕西古蓝县进货遇到Shirley杨。四人进到一座幽灵冢险些葬于人面蜘蛛的果腹，出来后，胡八一和王胖子也长出红斑。Shirley杨拿着外公鹧鸪哨的笔记，发现黑水城的通天大佛寺中，很有可能藏有解开红斑诅咒的关键——雮尘珠。三人沿黄河继续进发，按照笔记指引进到寺内，在对抗黑玉邪神之时，发现一藏宝箱，里面究竟藏着雮尘珠，还是暗藏凶险？摸金小队又能否成功揭开鬼眼红斑的诅咒谜团呢？
摸金三人组胡八一、Shirley杨、王胖子为解开身上的诅咒及雮尘珠的秘密，在大金牙的牵线下结识了香港富商明叔，并答应协助其前往雪域藏地，寻找冰川水晶尸。 他们在轮回庙找到了古格银眼，并通过铁棒老人及明叔的古老经书，断定300多年前神秘消失的古格王朝遗迹就在喀拉米尔山口。明叔的手下阿东私带轮回庙内的银眼佛像，引来了神秘巨兽大白猿，并惨死其手。众人逃窜，仅剩摸金三人组与之抗衡，最后被胡八一和王胖子用铁门挤死。大金牙带着仿制的发丘印及大批物资赶到，铁棒老人被人下毒无法同行。胡八一便请来了多年好友初一。众人来到了藏骨沟顶，偶遇了正在狩猎的狼群，而率领狼群的正是当年杀害初一妹妹的凶手白狼王。众人下了藏骨沟，明叔的老婆韩淑娜掉落了冰斗中，胡八一在救人时发现了冰层下的古尸。众人在挖尸的过程中，受到了狼群及变身为雪弥勒的韩淑娜的攻击，最终初一和白狼王同归于尽。白狼王的血融开了冰层，露出了一具古尸。明叔的手下彼得黄被古尸中飞出的蓝色瓢虫冻成了冰块。胡八一用火攻，带领众人突出重围。过程中明叔的干女儿阿香意外消失。随后，胡八一等人来到了祭坛。却发现阿香居于祭坛之上，并要挟Shirley杨交出雮尘珠。用自己的眼珠完成祭祀，希望自己能成为下一代鬼母，谁知祭祀流程错误，在Shirley杨更正后，几人突然冲天而起，又重重摔落，这时他们的怪病也随即消失了。 祭坛崩塌，几个人跳下山崖，从洞口逃出。回北京后，三人喝的酩酊大醉决定金盆洗手，前往美国。
